往昔平埔西拉雅族，原聚居於今之台南市（赤崁）附近。據新港社蕃契在乾隆初年，逐漸遷移至新港社（今新市鄉），而左鎮鄉住民係由新港社分來的「卓猴社」。土地原屬荒野深谷，猴猩甚多，為害農作物至劇，是時原住民晝夜苦心驅除猴猩，因此取名為「除猴社」，平埔族稱為「除猴」、「卓猴」語音相似，因演變為「卓猴社」即左鎮鄉。
鄭成功來台驅荷，據有其地，置兵於龜潭（今內庄村）實行屯田，隨後閩、廣百姓移來者日眾，平埔族漸他地或與漢族通婚逐漸同化。鄭成功以該地形勢衝要，駐兵一營於轄內之左隅，居民乃稱「左鎮」。
清治時代台南分府，置卓猴社通事掌管土地。1897年，設台南民政部管轄事務委員取扱事務所，其後改稱台南廳外新化南里第一區和第二區，各區設役場。 1920年實施街庄制，廢止台南縣外新化南里改稱「台南州新化郡左鎮庄」。稱「庄役場」。1946年行政區改為「左鎮鄉」。
